第一任校长是Miss A Grant，多年来，这是新加坡唯一的女子学校。1853 年索菲亚·库克小姐上任时，学校只有 20 名学生，但学校因其有效的品格培养而享有盛誉，以至于许多年轻人写信给学校寻找合适的妻子。库克小姐还创立了基督教女青年会（YWCA），她是一位虔诚而热心的基督徒。她为提高学校的教育水平做了很多工作，她的名字就是圣玛格丽特学校的代名词。1861年她任内，学校迁至索菲亚路134号，并命名为华人女子学校。

2000年，学校在现场实施了PRIME——现有学校重建和改进计划。升级工程于2002年6月完成。新建了两个教学楼、扩大了教室并增加了设施，以加强教学。